.webp){kind=small}
شناسایی و مشخصهیابی عملکردی دو واریانت نوین SRD5A2 در خواهران ایرانی مبتلا به نقص 5α-ردوکتاز نوع 2: گسترش طیف جهشی و پیامدها برای تشخیص ژنتیکی
اختلالات تمایز جنسی (DSD) شرایط مادرزادی هستند که رشد طبیعی بافتهای جنسی را به دلیل ناهنجاریهای ژنتیکی مختل میکنند. نقص 5α-ردوکتاز نوع 2 ناشی از جهشهای ژن SRD5A2، تبدیل تستوسترون به دیهیدروتستوسترون (DHT) را که برای تمایز اندام تناسلی مردانه ضروری است، مختل میکند. این مطالعه دو خواهر از یک خانواده ایرانی با ازدواج فامیلی را بررسی کرده که هر دو با DSD نوع 46,XY مراجعه کردند. ارزیابیهای بالینی و بیوشیمیایی کاریوتایپ 46,XY و نسبتهای تستوسترون به DHT افزایشیافته را نشان دادند. آزمایش ژنتیکی مولکولی دو واریانت نوین هموزیگوت در ژن SRD5A2 را شناسایی کرد: c.314G>C, p.(Arg105Thr) و c.445+5G>C. تجزیهوتحلیل تفکیک نشان داد والدین ناقلان هتروزیگوت هستند. تحلیلهای بیوانفورماتیک نشان دادند واریانت p.(Arg105Thr) ساختار پروتئین را بیثبات میکند و واریانت c.445+5G>C احتمالاً برش و وصل طبیعی را مختل میکند. این یافتهها طیف جهشی SRD5A2 را گسترش میدهند و بر اهمیت تشخیص ژنتیکی زودهنگام در DSD، بهویژه در جمعیتهای با نرخ بالای ازدواج فامیلی، تأکید میکنند.
چکیده:
زمینه:
اختلالات تمایز جنسی (DSD) گروه متنوعی از شرایط مادرزادی را نشان میدهند که رشد معمول بافتهای جنسی را به دلیل ناهنجاریهای ژنتیکی مختلف مختل میکنند. در میان اینها، نقص 5α-ردوکتاز نوع 2 که ناشی از جهشها در ژن SRD5A2 است، تبدیل تستوسترون به دیهیدروتستوسترون (DHT) را که برای تمایز اندام تناسلی مردانه ضروری است، مختل میکند. در این مطالعه، ما دو خواهر از یک خانواده ایرانی با ازدواج فامیلی را توصیف میکنیم که هر دو با DSD نوع 46,XY به دلیل دو واریانت نوین در ژن SRD5A2 مراجعه کردند.
روشها:
ارزیابیهای بالینی، آزمایشهای بیوشیمیایی و کاریوتایپینگ برای بیماران انجام شد. ارزیابیهای بالینی شامل کاریوتایپینگ و تجزیهوتحلیلهای بیوشیمیایی، کاریوتایپ 46,XY و نسبتهای تستوسترون به DHT بهطور قابلتوجهی افزایشیافته را در هر دو بیمار نشان داد که مشکوک به نقص 5α-ردوکتاز بود. نواحی کدکننده ژن SRD5A2 برای خواهران مبتلا و والدین آنها توالییابی شد و یک جستجوی کامل با استفاده از کلمات کلیدی هدفمند برای شناسایی واریانتهای اینترونی گزارششده قبلی در این ژن انجام شد.
نتایج:
آزمایش ژنتیک مولکولی دو واریانت نوین هموزیگوت در ژن SRD5A2 را شناسایی کرد: c.314G>C, p.(Arg105Thr) و c.445+5G>C. تجزیهوتحلیل تفکیک تأیید کرد که والدین ناقلان هتروزیگوت این واریانتها بودند. پیشبینیهای درونسیلیکو و تجزیهوتحلیلهای بیوانفورماتیک نشان میدهند که واریانت p.(Arg105Thr) ساختار پروتئین را بیثبات میکند، بار آن را تغییر میدهد و انعطافپذیری مولکولی آن را افزایش میدهد که احتمالاً به فنوتیپ بیماری کمک میکند. علاوه بر این، واریانت c.445+5G>C که در یک موتیف برش و وصل قرار دارد، ممکن است برش و وصل طبیعی را مختل کند و بیشتر آن را در پاتوژنز این اختلال دخیل میکند. تاکنون، دوازده واریانت اینترونی در SRD5A2 گزارش شده است که نشان میدهد جهشهای اینترونی ممکن است بهطور قابلتوجهی بر عملکرد آن تأثیر بگذارند.
نتیجهگیری:
این مطالعه بر اهمیت تشخیص ژنتیکی زودهنگام در DSD، بهویژه در جمعیتهایی با نرخ بالای ازدواج فامیلی، برای امکان مداخله بهموقع تأکید میکند. واریانتهای نوین گزارششده در اینجا طیف جهشی SRD5A2 را گسترش میدهند و کاربرد تجزیهوتحلیلهای ژنتیکی و بیوانفورماتیک جامع را در درک زیربنای مولکولی DSD برجسته میکنند.
کلمات کلیدی:
اختلالات تمایز جنسی - ژن SRD5A2 - نقص 5α-ردوکتاز نوع 2 - واریانتهای اینترونی - ازدواج فامیلی - تشخیص ژنتیکی
ارسال نظر